Adv Sci：安刚/邱录贵发现I型干扰素通路激活破坏单核细胞成熟并增强多发性骨髓瘤中的免疫逃逸

单核细胞来源的细胞是多发性骨髓瘤（MM）免疫抑制性肿瘤微环境的关键组成部分。然而，单核细胞功能障碍与免疫逃脱之间的关联机制仍不完全明了。

2025年11月30日，中国医学科学院/北京协和医学院安刚及邱录贵共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Type I Interferon Pathway Activation Disrupts Monocyte Maturation and Enhances Immune Evasion in Multiple Myeloma”的研究论文。本研究对健康供血者（HDs）和多发性骨髓（MM）患者进行外周血（PB）和骨髓（BM）单细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq），以生成全面的单细胞转录图谱。尽管PB和BM单核细胞表现出相似的细胞组成，MM单核细胞表现出明显的转录变化，最显著的是I型干扰素（IFN）信号通路的异常。

轨迹分析显示，轨迹分析显示，IFN驱动的单核细胞分化及发育轨迹紊乱同时存在于外周血和骨髓中。功能共培养实验证实，I型IFN通路激活可促进MM细胞增殖，提示IFN介导的单核细胞重编程有助于肿瘤进展。在独立验证队列中，诱导治疗前后的纵向采样结果表明，抗骨髓瘤治疗可减轻骨髓单核细胞的过度IFN应答。综上，这些发现揭示了MM中异常IFN激活与单核细胞功能失调之间的机制关联，为理解免疫功能异常提供了新见解，并强调IFN通路可作为恢复抗肿瘤免疫力的潜在治疗靶点。

多发性骨髓瘤（MM）的进展涉及一系列步骤，这些步骤包括恶性浆细胞（PC）中细胞遗传异常和转录变化的积累。然而，PC与肿瘤微环境（TME）之间的异常相互作用在MM 的发病机制中也具有重要意义。大量证据表明，造血细胞和非造血细胞均有助于浆细胞增殖。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的最新进展为解析MM肿瘤微环境内的组成和转录组改变提供了宝贵见解。先前的研究表明，即使在多发性骨髓瘤的前体阶段，免疫微环境已出现异常，其特征是MM肿瘤微环境中调节性T细胞的特异性累积和CD8⁺记忆细胞群的减少。此外，最近的一项研究观察到随着MM进展，免疫细胞群会发生变化。然而，以往的单细胞RNA测序研究主要集中于适应性免疫细胞，而对MM肿瘤微环境中固有免疫细胞的数量和质量改变关注较少。

人类单核细胞作为先天免疫反应的关键组成部分，根据CD14和CD16的表面表达，可分为三大亚类：经典型（CD14⁺⁺CD16⁻）、中间型（CD14⁺⁺CD16⁺）和非经典型（CD14⁺CD16⁺⁺）单核细胞 。单细胞RNA 测序研究的新兴证据显示在炎症性疾病中存在单核细胞功能失调。在B 细胞急性淋巴细胞白血病等血液系统恶性肿瘤中，单细胞RNA 测序显示疾病诊断时非经典型单核细胞数量丰富。此外，多种单核细胞衍生细胞已被证实与MM 肿瘤微环境中的免疫抑制相关。这些细胞可被MM 肿瘤微环境中的局部信号功能重编程，并促进化疗耐药和疾病进展。然而，尽管单核细胞是这些长寿免疫抑制细胞的主要来源，但单核细胞本身与MM 背景下免疫抑制的关系仍有待深入研究。此外，基于全面的单细胞RNA 测序研究，关于MM 肿瘤微环境中单核细胞的功能和发育改变的信息也较为有限。

抗肿瘤治疗可逆转骨髓（BM）单核细胞的过度干扰素应答（摘自Advanced Science ）

为填补这些知识空白，本研究对健康供体（HDs）和MM患者的外周血（PB）及骨髓（BM）单核细胞进行了单细胞图谱分析。研究结果显示，与健康供体的单核细胞相比，MM患者的单核细胞表现出增强的I型干扰素（IFN）应答，而整体异质性变化相对有限。MM中过度的I型干扰素应答对骨髓和外周血单核细胞的分化均产生了显著影响。进一步的体外实验证实，I型干扰素信号通路的激活可促进MM细胞系的增殖。为探究单核细胞随时间的动态变化，研究收集了10例MM患者诊断时和诱导治疗后的骨髓单核细胞。通过测序分析发现，抗肿瘤治疗成功减轻了MM患者骨髓单核细胞中过度的I型干扰素应答。综上，这些结果为理解MM中单核细胞的转录重编程和分化特征提供了新见解，并揭示了I型干扰素驱动的单核细胞功能失调在塑造免疫抑制性肿瘤微环境中的先前未被重视的作用。

原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202510816